文部科学省 科学研究費補助金 学術変革領域研究 (A) 2023〜2027年度
FY2023-2027 MEXT KAKENHI Grant-in-Aid for Transformative Research Area (A)
A01
骨格筋の可塑性を制御するジストログリカン-ECM情報伝達経路の解明
Elucidation of Dystroglycan-ECM Signaling Pathway Regulating Skeletal Muscle Plasticity
金川 基 (愛媛大学 医学系研究科, 教授)
Motoi Kanagawa (Ehime Univ.)
骨格筋の基底膜はラミニンなどの細胞外マトリックス(ECM)分子からなり,筋組織の物理的強度の維持のみならず,運動・不動といった機械環境への応答(肥大・萎縮)や筋形成・再生など骨格筋特有の組織可塑性に重要な役割を担っている.環境に応じて時空間的にダイナミックに変化するECM情報を筋細胞へと伝え,可塑性に関わる細胞応答を適切に作動させるためには,ECMと細胞をつなぐインターフェイスが不可欠である.ジストログリカン(DG)は骨格筋の主要なマトリックス受容体,すなわちインターフェイス分子であり,筋組織の形成・再生に重要な役割を担う一方で,そのマトリックス結合能の低下は筋ジストロフィーといった疾患の原因になる.しかし,DGを介してECM情報がどのようなシグナルとして筋細胞に伝達され可塑性の制御に関わるのか,ほとんど明らかにされていない.本研究では,DGのECM結合能を欠損あるいは増強させた様々なモデルマウスを用いて,機械環境への応答や筋形成・再生におけるDG依存のECM情報伝達経路とその意義を明らかにする.骨格筋の可塑性を制御するECM情報伝達の分子機構が明らかになるとともに,得られた知見は筋疾患の病態解明や治療法開発に活用されるものと期待される.
The basement membrane of skeletal muscle, which is composed of extracellular matrix (ECM) molecules such as laminin, plays an important role not only in maintaining the physical strength of muscle tissue but also in the unique tissue plasticity of skeletal muscle, such as responses to mechanical environments, i.e. exercise and immobility (hypertrophy/atrophy), and myogenesis/regeneration. An interface between the ECM and cells is essential to transmit ECM information, which dynamically and spatiotemporally changes in response to the environment, to muscle cells and to appropriately activate cellular responses involved in plasticity. Dystroglycan (DG) is a major matrix receptor, that is an interface molecule, in skeletal muscle, and while it plays an important role in the formation and regeneration of muscle tissue, its reduced matrix binding ability can cause diseases such as muscular dystrophy. However, it is still unclear how ECM information is transmitted to muscle cells via DG and what kind of signals are involved in the regulation of plasticity. In this study, we will elucidate DG-dependent ECM signaling pathways and their significance in response to mechanical environments and in myogenesis and regeneration using various mouse models that lack or enhance the ECM-binding ability of DG. The molecular mechanisms of ECM signaling that regulate skeletal muscle plasticity will be elucidated, and the findings obtained will be used to elucidate the pathophysiology of muscle diseases and to develop therapeutic strategies.